Cladribina oral no tratamento de pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente altamente ativa / Oral cladribine in the treatment of patients with highly relapsing-remitting multiple sclerosis active

INTRODUÇÃO: A esclerose múltipla é uma doença inflamatória crônica, que afeta o SNC, com quadro clínico incapacitante, como fadiga intensa, fraqueza muscular, alteração do equilíbrio da coordenação motora, disfunção intestinal e da bexiga, e que tem como consequência uma queda na qualidade de vida dos pacientes. Dentre as formas dessa doença há a EMRR altamente ativa, que possui uma janela de tratamento entre o primeiro evento desmielinizante e a progressão. No Sistema Único de Saúde (SUS), os pacientes com EMRR altamente ativa possuem como opções terapêuticas o Natalizumabe, de administração intravenosa e, que gera dificuldade operacionais relacionados a infusão, maior necessidade de um monitoramento dos pacientes, e alguns efeitos adversos graves. Assim, cladribina oral, apresenta-se como uma alternativa terapêutica para os pacientes com EMRR altamente ativa no SUS, com uma posologia facilitada na perspectiva do paciente e do sistema de saúde, uma vez que é um medicamento de administração oral com até 20 dias de tratamento nos dois primeiros anos, e com a menor carga de monitoramento e de custo operacional entre os tratamentos. TECNOLOGIA: Cladribina oral (Mavenclad®). PERGUNTA: Cladribina oral é eficaz, seguro e custo-efetivo para o tratamento de pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente altamente ativa quando comparado ao natalizumabe? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: As evidências clínicas da comparação entre a cladribina versus o natalizumabe foi apresentada através de uma revisão sistamática com meta-análise em rede, que utilizou o ensaio clínico pivot de cada tecnologia para a metanálise em rede, e assim foi classificada como de baixa qualidade por ser uma comparação indireta realizada com população não específica deste dossiê. Apoiado nesta evidência foi assumido que as tecnologias são similares, pois não apresentaram diferença estatisticamente significante nos diversos desfechos analisados. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Uma análise de custo-minimização foi realizada comparando o custo do tratamento, composto do custo de aquisição da medicação + administração + monitoramento + manejo dos eventos adversos. No entanto, os dados apresentados não estão de acordo com a posologia apresentada e o valor proposto para incorporação. Apesar do custo incremental de R$ 13.788,24 por paciente, ele está claramente subestimado. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário utilizou metodologia recomendada pelas diretrizes do Ministério da Saúde, utilizando demanda aferida com pesquisa no DATASUS, além de alguns dados de projeção de números do próprio demandante de market-share, no entanto, foi realizado uma análise de sensibilidade. A inconsistência dos custos apresentadas na análise de custo-minimização enviesa toda análise de impacto orçamentária e deve ser revista pelo demandante. EXPERIÊNCIAS INTERNACIONAIS: O Reino Unido, a Austrália, o Canadá, a Escócia e a Irlanda incorporaram a cladribina para o tratamento da EMRR. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Não há tecnologias identificadas no horizonte temporal para EMRR altamente ativa. PERSPECTIVA DO PACIENTE: A chamada pública de número 51/2021 para participar da Perspectiva do Paciente sobre o tema foi aberta de 13/09/2021 a 27/09/2021 e quarenta e duas pessoas se inscreveram. A indicação dos representantes titular e suplente para fazer o relato da experiência foi feita a partir a partir de sorteio realizado em plataforma digital com transmissão em tempo real acessível a todos os inscritos. No relato, a participante descreveu como o uso do medicamento em avaliação teve bons resultados no seu caso, destacando a comodidade do uso e a ausência de efeitos adversos. CONSIDERAÇÕES FINAIS: As evidências ainda demonstram incerteza na similaridade da cladribina em relação ao natalizumabe, não há um escopo de evidências mais robusta, pois não há estudos de comparação direta, e que envolva a população alvo específica. Desta forma, coloca a análise de custo-minimização em uma posição de risco em assumir a não diferença entre as tecnologias analisadas. Além disso, a análise de custo-minimização apresentada contém inconsistência, com possível valores subestimados, e deve ser revista para que os valores projetados fiquem o mais próximo dos dados de vida real. Desta forma, a cladribina, se mostra uma tecnologia dominada pelo natalizumabe, com a ressalva de sua administração via oral que traz comodidade ao portador de EMRR altamente ativa e o impedimento do uso nos casos de risco no desenvolvimento de LEMP. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: o Plenário da Conitec, em sua 106ª Reunião Ordinária, no dia 09 de março de 2022, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação, da cladribina oral para o tratamento de primeira linha da esclerose múltipla remitente-recorrente de pacientes com alta atividade da doença com opção de tratamento de natalizumabe no SUS. Os membros da Conitec consideraram que a evidência científica ainda é inconsistente, que há problemas na análise econômica e que mesmo subestimada é uma tecnologia dominada, dada a opção de uso do natalizumabe. CONSULTA PÚBLICA: Houve 1008 opiniões sobre a recomendação preliminar da Conitec, sendo 347 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 661 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Sendo que 1 concordou e 1007 discordaram. As 1007 contribuições foram avaliadas por descreverem os motivos de sua opinião em relação à recomendação inicial da Conitec. Os assuntos abordados pelos participantes foram: carga da doença da esclerose múltipla, preço do medicamento, acesso à saúde pelo SUS, pouco efeito colateral, facilidade na posologia e planejamento familiar. RECOMENDAÇÃO FINAL: o Plenário da Conitec, em sua 109ª Reunião Ordinária, no dia 09 de junho de 2022, deliberou por maioria simples, recomendar a não incorporação da cladribina oral para o tratamento de pacientes com esclerose múltipla remitente recorrente altamente ativa no SUS. Os membros da Conitec consideraram que não há evidência suficiente de que a cladribina oral seja similar ao natalizumabe e após discussão das contribuições públicas e nova proposta econômica do demandante, e a incerteza poderia ter impacto orçamenteario incerto no SUS. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 745/2022. DECISÃO: Não incorporar a cladribina oral para o tratamento de primeira linha de pacientes com esclerose múltipla remitenterecorrente altamente ativa, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS conforme a Portaria nº 66, publicada no Diário Oficial da União nº 129, seção 1, página 77, em 11 de julho de 2022.

Ofatumumabe em primeira linha de terapia modificadora do curso da doença para o tratamento da esclerose múltipla recorrente / First-line ofatumumab therapy disease course modifier for the treatment of recurrent multiple sclerosis

INTRODUÇÃO: A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença imunogênica, inflamatória, desmielinizante e neurodegenerativa que acomete a substância branca e a cinzenta do sistema nervoso central (SNC). O quadro clínico se manifesta, na maior parte das vezes, por surtos ou ataques agudos, podendo entrar em remissão de forma espontânea ou com o uso de medicamentos. Denomina-se esclerose múltipla recorrente (EMR) o agrupamento das formas clínicas ativas esclerose múltipla remitente recorrente (EMRR); esclerose múltipla secundária progressiva (EMSP) e síndrome clinicamente isolada (Clinically Isolated Syndrome - CIS), com presença de recorrências ou sinais radiológicos de atividade de doença, ou seja, as formas que são caracterizadas pela ocorrência de surtos inflamatórios. O tratamento da EM pode ser complexo, com o uso de condutas medicamentosas e não medicamentosas. O objetivo do tratamento medicamentoso é a melhora clínica, o aumento da capacidade funcional, a redução de comorbidades e a atenuação de sintomas. As terapias modificadoras do curso da doença (TMCD) visam a reduzir as células imunogênicas circulantes, suprimir a adesão destas ao epitélio e, consequentemente, reduzir a sua migração para o parênquima e a resposta inflamatória decorrente. As seguint

Alentuzumabe para tratamento de pacientes com esclerose múltipla remitente recorrente com características comparáveis aos critérios de tratamento com natalizumabe conforme o estabelecido no PCDT / Alentuzumab for the treatment of patients with relapsing-remitting multiple sclerosis with characteristics comparable to the treatment criteria with natalizumab as per the established in the PCDT

INTRODUÇÃO: A esclerose múltipla (EM) pode ser definida como uma doença crônica, inflamatória, desmielinizante, neurodegenerativa e complexa, sendo caracterizada pela presença de episódios de disfunção neurológica em áreas do sistema nervoso central (cérebro, medula espinhal e nervos ópticos) separados no tempo e no espaço. A EM geralmente afeta adultos jovens, dos 20 aos 50 anos de idade, embora alguns indivíduos possam experimentar o evento desmielinizante durante a infância ou adolescência. A EM pode ser dividida em quatro variações fenotípicas: a EMRR, a EM Secundária Progressiva, a EM Primária Progressiva e a Síndrome Clinicamente Isolada. Atualmente, o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCTD) de EM conta com nove medicamentos classificados como terapias modificadoras do curso da doença (betainterferona 1a intramuscular, betainterferona 1a subcutânea, betainterferona 1b subcutânea, glatirâmer, teriflunomida, fumarato de dimetila, azatioprina, fingolimode, natalizumabe) e um para o tratamento dos surtos (metilprednisolona). O objetivo do presente relatório é analisar as evidências científicas sobre o uso do alentuzumabe para o tratamento de pacientes com EMRR a

Natalizumabe no tratamento da Esclerose Múltipla Remitente Recorrente / Natalizumab in the treatment of Multiple Sclerosis Recurring Sende

CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: O natalizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado inibidor seletivo de molécula de adesão que se liga à subunidade @4ß1 da integrina. Esta ligação bloqueia a interação entre a integrina e seu receptor cognato, a molécula-1 de adesão às células vasculares (VCAM-1), expressa na superfície do endotélio vascular, e ligantes como a fibronectina e a osteopontina. OBJETIVO: Realizar análise de sobrevida dos tratamentos da EMRR, comparando o natalizumabe às demais terapias modificadoras de doença, na perspectiva do SUS. MÉTODOS: Coorte aberta retrospectiva referente ao período de janeiro de 2000 a dezembro de 2015 de pacientes com EMRR com 18 anos ou mais, diagnosticados de acordo com CID-10 (G35) e com indicação de uso das terapias modificadoras de doença (TMDs). O desfecho considerado para avaliar a efetividade das terapias modificadoras das doenças foi a falha terapêutica, caracterizada como troca do medicamento inicial por outro medicamento de EMRR ou ocorrência de surto. A persistência no tratamento não foi avaliada devido ao curto período de acompanhamento dos pacientes em uso de natalizumabe. RESUMO DOS RESULTADOS: Foram analisados dados de 22.876 pacientes. A maioria iniciou tratamento com betainterferona 1a subcutâneo (35,4%), seguido por betainterferona 1a intramuscular (24,5%), betainterferona 1b subcutâneo (22,1%), acetato de glatirâmer (17,3%) e natalizumabe (0,7%). A incidência de falha terapêutica após o início do tratamento com as TMDs foi de 25,5%. Este evento foi mais comum em pacientes em uso de INF-1a IM, medicamento que esteve associado a 30,3% de todas as falhas terapêuticas desta coorte. Já a proporção de surtos e óbitos, por sua vez, foi menor em pacientes utilizando o natalizumabe. O tempo mediano de sobrevida até a falha terapêutica de todos os medicamentos, estimado pela análise de Kaplan-Meier, foi de 87 meses (IC95% 82-95). Não foi possível determinar a sobrevida do natalizumabe, provavelmente devido ao menor tempo de acompanhamento, já que este medicamento só foi incorporado ao SUS em 2010. No entanto, ao realizar a análise de riscos proporcionais de Cox, o natalizumabe demonstrou maior risco de não ocorrência de falha terapêutica quando comparado às terapias de primeira linha (HR= 3,69; 1,94- 6,72). CONCLUSÃO: Devido ao menor tempo de acompanhamento [24,5 meses (DP: 12,5)] dos indivíduos utilizando o natalizumabe, em comparação às demais tecnologias avaliadas, não foi possível estimar o tempo de sobrevida mediano até falha terapêutica deste medicamento. Logo, embora os resultados com o natalizumabe pareçam animadores, os dados ainda são muito incipientes e maiores períodos de acompanhamento são necessários.

Natalizumabe para tratamento da Esclerose Múltipla Remitente-Recorrente após primeira falha terapêutica / Natalizumab for treatment of Recurrent-Sending Multiple Sclerosis after first therapeutic failure

INTRODUÇÃO: A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença imunomodulada, inflamatória, desmielinizante e neurodegenerativa, que acomete usualmente adultos jovens, sendo em média duas vezes mais frequente em mulheres. A prevalência média de EM estimada para o Brasil é de 8,69/100.000 habitantes. A evolução da doença, gravidade e sintomas não são uniformes, podendo apresentar-se de formas menos ativas até formas de evolução extremamente agressivas. A EM pode ser classificada em três formas, de acordo com a evolução da incapacidade e incidência de surtos. No Brasil, o tratamento farmacológico destina-se apenas a indivíduos que apresentam a EMRR, havendo seis medicamentos disponíveis em quatro linhas de tratamento, com o natalizumabe recomendado como opção da quarta linha terapêutica. PERGUNTA: O uso do natalizumabe é eficaz e seguro no tratamento da EMRR, após primeira falha ao tratamento, quando comparado ao fingolimode? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídas três revisões sistemáticas (RS) com meta-análise em rede avaliando a eficácia e a segurança de diversos Medicamentos Modificadores do Curso da Doença (MMCD) no tratamento da EMRR, além de 21 estudos observacionais comparando a efetividade do natalizumabe frente ao fingolimode. Com relação aos desfechos primários de eficácia, foi possível observar que houve diferença estatisticamente significante na taxa anualizada de surtos, com o resultado favorecendo o natalizumabe em uma das RS incluídas (Lucchetta et al, 2018). Já em relação ao desfecho de incidência de surtos, avaliado em 12 e 24 meses, não houve diferença entre os tratamentos aos 12 meses (Tramacere et al, 2015); e aos 24 meses foram obtidos resultados conflitantes com o estudo de Tramacere e colaboradores (2015) favorecendo o natalizumabe, ao contrário de Li et al. (2019), que não encontrou diferença entre as intervenções. Em termos de efetividade, foram realizadas 17 meta-análises, a partir dos 21 estudos observacionais incluídos. Dentre os desfechos primários avaliados, foi identificada superioridade do natalizumabe, com significância estatística, apenas para o desfecho de ausência de surto em 12 meses, inclusive na análise de subgrupos (indivíduos com alta atividade ou não). Entretanto, esse benefício parece não se manter para todos os pacientes a longo prazo, uma vez que aos 24 meses a meta-análise evidenciou um efeito protetor do natalizumabe apenas para indivíduos com alta atividade da EMRR. Os outros desfechos secundários de efetividade que demonstraram superioridade do natalizumabe foram expressos somente em pacientes com alta atividade da doença, não sendo possível, portanto, inferir que o tratamento com o natalizumabe deva se estender, nas mesmas proporções, a todos os pacientes com EMRR. Em relação à segurança, a maioria dos estudos avaliaram apenas o desfecho de descontinuação do tratamento, sempre em tempo menor do que 24 meses. Sabe-se, entretanto, que a segurança é um aspecto muito importante a ser considerado durante o uso de natalizumabe, principalmente com relação ao desenvolvimento de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LEMP) após dois anos de uso do natalizumabe. Dessa forma, destacamos resultados identificados na busca e que podem esclarecer essa lacuna, como o estudo de Oshima e colaboradores (2019) que demonstrou que o natalizumabe [OR 115,72 (IC95% 83,83-159,74) p<0,001]. apresenta uma chance estatisticamente significante maior que o fingolimode [OR 4,98 (IC95% 3,64-6,81)] para a incidência de LEMP. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou uma análise de custo-efetividade utilizando um modelo de Markov em um horizonte temporal de 50 anos. O desfecho de efetividade considerado no modelo foi anos de vida ajustados pela qualidade (QALY) e os desfechos econômicos foram os custos com recursos médicos diretos. Os inputs utilizados foram extraídos de estudos publicados ou não, replicando as mesmas probabilidades de transição ao longo de todo o horizonte temporal. A avaliação resultou em um cenário de maior custo e maior efetividade para o natalizumabe, quando comparado ao fingolimode, gerando uma razão de custo-efetividade incremental de aproximadamente R$ 29 mil por QALY ganho. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante apresentou uma Análise de Impacto Orçamentário (AIO) para estimar o impacto financeiro da antecipação do natalizumabe para após primeira falha terapêutica, em um horizonte temporal de 5 anos. A estimativa da população elegível foi realizada utilizando dados obtidos na base de dados do Sistema de Informações Ambulatoriais do SUS (SIA/SUS), acrescida de uma taxa anual de crescimento de pacientes observada de janeiro de 2017 a dezembro de 2018 (4,6%) para projetar a população ao longo do horizonte temporal de cinco anos. Adicionalmente, frente às evidências encontradas, estimou-se a população com EMRR em alta atividade que poderia se beneficiar com o uso de natalizumabe após a primeira falha terapêutica, além da descontinuação do tratamento para 57% dos pacientes após dois anos de uso do medicamento, referente à proporção de pessoas que apresentam anticorpos antiJCV (John Cunningham Virus). Assim, assumindo a antecipação do natalizumabe para pacientes com alta atividade da doença, estima-se um impacto orçamentário de R$ 4,86 milhões no primeiro ano, podendo chegar a R$ 7,14 milhões no quinto ano, representando um custo incremental total em cinco anos de R$ 32,4 milhões. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Na pesquisa realizada, foram detectados seis medicamentos potenciais para pacientes com esclerose múltipla remitente recorrente após primeira falha de tratamento, sendo que nenhum, até o momento, tem registro na Anvisa, nos Estados Unidos ou na Europa. CONSIDERAÇÕES FINAIS: As evidências apresentadas demonstraram os benefícios do tratamento com natalizumabe, principalmente em pacientes com alta atividade da EMRR. Entretanto, os resultados encontrados para pacientes sem essa definição de alta atividade foram similares aos obtidos com o comparador (fingolimode). Dado o perfil de segurança do natalizumabe e os achados de eficácia e efetividade, é possível que o uso deste medicamento supere os riscos somente em pacientes com alta atividade da EMRR, uma vez que estes apresentam pior prognóstico de progressão da doença. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A Conitec, em sua 88ª reunião ordinária, no dia 09 de julho de 2020, recomendou a não ampliação de uso no SUS de natalizumabe para o tratamento da EMRR após primeira falha terapêutica, como alternativa ao fingolimode. A recomendação considerou que se indica haver evidência de superioridade do natalizumabe somente para pacientes em alta atividade da doença (no desfecho ausência de surto após 24 meses de tratamento). Contudo, atualmente, o PCDT não prevê essa classificação. Além disso, considerou-se o impacto orçamentário incremental de 32 milhões em 5 anos e as questões de segurança relativas ao risco de LEMP com natalizumabe. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 706 contribuições na Consulta Pública, sendo 87 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 619 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Após apreciação das contribuições recebidas, em que foram reforçados os benefícios clínicos da utilização antecipada de natalizumabe para o tratamento de pacientes com alta atividade de doença; e considerando a nova proposta de atualização do PCDT da Esclerose Múltipla, que leva em conta essa classificação da EMRR, o Plenário da Conitec entendeu que houve argumentação suficiente para alterar a recomendação inicial sobre o tema. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: A Conitec, em sua 91ª reunião ordinária, no dia 08 de outubro de 2020, recomendou a ampliação de uso do natalizumabe no tratamento de pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente com alta atividade de doença, conforme estabelecido pelo Ministério da Saúde. A recomendação considerou que se indica haver evidência de superioridade do natalizumabe para pacientes com alta atividade da doença; e que a atual proposta de atualização do PCDT da esclerose múltipla aborda essa classificação da doença. DECISÃO: Ampliar o uso do natalizumabe no tratamento de pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente com alta atividade de doença, conforme estabelecido pelo Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme Portaria nº 49, publicada no Diário Oficial da União nº 217, seção 1, página 144, em 13 de novembro de 2020.

Informe diário de evidências COVID-19: busca referente aos dias 13, 14 e 15 de junho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search for June 13, 14 and 15, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referente ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 15 artigos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 12 de maio de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on May 12, 2020

Essa é uma produção do Departamento de Ciência e Tecnologia (Decit) da Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde (SCTIE) do Ministério da Saúde (Decit/SCTIE/MS), que tem como missão promover a ciência e tecnologia e o uso de evidências científicas para a tomada de decisão do SUS, tendo como principal atribuição o incentivo ao desenvolvimento de pesquisas em saúde no Brasil, de modo a direcionar os investimentos realizados em pesquisa pelo Governo Federal às necessidades de saúde pública. Informar sobre as principais evidências científicas descritas na literatura internacional sobre tratamento farmacológico para a COVID-19. Além de resumir cada estudo identificado, o informe apresenta também uma avaliação da qualidade metodológica e a quantidade de artigos publicados, de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, entre outros). Foram encontrados 12 artigos e 15 protocolos.

Natalizumab en esclerosis múltiple recurrente remitente y seropositividad para el virus JC / Natalizumabe in multiple remitting sclerosis and soropositividade for the JC virus

CONTEXTO CLÍNICO: La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria caracterizada por la desmielinización de los axones de las neuronas del sistema nervioso central (SNC) y un amplio espectro de síntomas neurológicos. La prevalencia de EM en Argentina es 12 por 100.000 habitantes. La forma Recurrente Remitente de EM (EMRR) es la más frecuente, abarca 65% de la totalidad de los pacientes con EM. Evoluciona alternando brotes con periodos de inactividad, durante los cuales las manifestaciones clínicas pueden retrogradar en forma parcial o completa. Los pacientes con EMRR rápidamente evolutiva severa son los que presentan dos o másrecaídasincapacitantes por año, o una o máslesiones que realzan con gadolinio en resonancia magnética (RM) o bien muestran incremento significativo de lesiones en T2. En ausencia de tratamientos curativos, fueron desarrolladas terapias para prevenir las recaídas y retrasar la aparición las secuelas, llamadas agentes modificadores de enfermedad (AMEs). Entre ellos se incluyen interferón-ß, acetato de glatiramer, teriflunomide, fumarato de dimetilo, natalizumab, fingolimod y alemtuzumab. TECNOLOGÍA: Natalizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra las integrinas α4 (especialmente α4ß1, con mayor relevancia a nivel de SNC). Bloqueando las integrinas, natalizumab reduce el traspaso de linfocitos T hacia el SNC, atenuando la inflamación. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia sobre la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso natalizumab en pacientes con EMRR con serología positiva para el virus JC, con un particular énfasis en las cuestiones de riesgo terapéutico y su impacto en las decisiones clínicas. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron siete ECAs, una RS con meta-análisis de estudios observacionales, tres meta-análisis que incluían ECAs y estudios observacionales, un estudio observacional de validación de biomarcador, un análisis de riesgo/beneficio, tres consensos de expertos, dos guías de práctica clínica, una evaluación económica, y 17 informes de políticas de cobertura de natalizumab en pacientes con EMRR y seropositividad para virus JC. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad muestra que, en pacientes con EMRR, el tratamiento con natalizumab reduce el número de recaídas, la progresión de la discapacidad neurológica y el número de las lesiones activas en estudios de imágenes en comparación con el placebo, asumiendo que la efectividad de natalizumab en pacientes con serología positiva para el virus JC es similar a la población general de pacientes con EMRR. Evidencia de moderada calidad sugiere que el índice de anticuerpos anti-virus JC es de utilidad para estratificación de riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes tratados con natalizumab no expuestos previamente a inmunosupresores, considerado en conjunto con los datos clínicos. La mayoría de los consensos de expertos y guías de práctica clínica consultados no consideran la seropositividad para el virus JC ni el índice de anticuerpos anti-virus JC > 1,5 contraindicaciones absolutas para el uso terapéutico de natalizumab y recomiendan adaptar las medidas de vigilancia al riesgo. Financiadores públicos y privados en los países de altos ingresos, en su mayoría brindan reembolso por el uso de natalizumab, aunque muchos de ellos restringen la cobertura a los pacientes con enfermedad rápidamente evolutiva severa y/o progresados a dos o más fármacos. En América Latina la mayoría de los financiadores públicos no proveen cobertura para natalizumab en EMRR.

Eficacia y seguridad de alemtuzumab en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente, enfermedad altamente activa y falla al uso de interferón beta-ia y natalizumab / Efficacy and safety of alemtuzumab in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis, highly active disease and failure to use interferon beta-ia and natalizumab

INTRODUCCIÓN: La presente evaluación de tecnología expone la evidencia científica encontrada acerca de alemtuzumab en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente con enfermedad altamente activa que hayan fallado al tratamiento con interferón beta-1a y natalizumab. La esclerosis múltiple (EM) o mielopatia desmielinizante es una enfermedad neurológica inflamatoria crónica autoinmune del sistema nervioso central. Se estima en el Perú, una prevalencia de menos de 5 personas por cada 100,000 habitantes. El patrón más común de esta enfermedad (aproximadamente el 85 % de los pacientes) es el tipo de EM recurrente-remitente (EMRR). TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Alemtuzumab (Lemtrada®, Boehringer Ingelheim) es un anticuerpo monoclonal humano, el cual disminuye la expresión del antígeno CD52, al unirse a este en la superficie celular de los linfocitos T, linfocitos B, linfocitos citolíticos naturales. monocitos y macrófagos. El mecanismo de acción exacto del medicamento aún no ha sido descifrado por los investigadores, sin embargo, se estipula que los cambios cuantitativos y cualitativos (depleción y repoblación de los linfocitos) de las células del sistema inmune. reprograman la tolerancia del mismo, reduciendo así la frecuencia de nuevos episodios y recaídas, y por lo tanto retrasan la evolución de la enfermedad. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de alemtuzumab para el tratamiento de esclerosis múltiple remitente recurrente con enfermedad altamente activa que hayan recibido tratamiento con interferón (en falla) y natalizumab. Se realizó tanto una búsqueda sistemática como una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica. RESULTADOS: Tras la búsqueda sistemática de evidencia científica, no se encontraron guías de práctica clínica que cumplan con los criterios de inclusión para la evaluación y descripción de la evidencia. Las guías más actuales no contienen recomendaciones acerca del uso de alemtuzumab, ya que su fecha de publicación es previa a la autorización comercial de alemtuzumab en el mercado. Se seleccionaron cinco evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS). las cuales emitieron sus recomendaciones favorables hacia el uso de alemtuzumab como terapia de segunda línea basados principalmente en la evidencia presentada de eficacia por dichos ensayos clínicos. Es de notar que estas recomendaciones fueron basadas todas en dos ensayos clínicos fase III CARE-MS I y CARE-MS II y uno de fase II CAMMS223. Adicionalmente se evaluaron tres revisiones sistemáticas (RS). las cuales también basaron sus cálculos en los mismos ensayos clínicos de las ETS. De los ensayos clínicos mencionados. el único ensayo que responde directamente a nuestra pregunta PICO de interés es el estudio fase III de etiqueta abierta CARE-MS II, en el cual se evaluaron a pacientes con tratamiento previo. La eficacia reportada en CARE-MS II corresponde a una reducción en la tasa anual de recaída en un 49.4 % a favor de alemtuzumab 12 mg frente a interferón beta-1 a con un rafe ratio 0.51, IC 95 % [0.39 - 0.65]; p <0 - 0001. Para el desenlace tiempo hasta la discapacidad a los seis meses el resultado fue favorable para el grupo de alemtuzumab 12 mg en comparación con interferón beta-1 a siendo la diferencia entre ambos grupos del 42%, con un hazard ratio (HR) 0.58; IC 95 % [0.38 ­ 0.87] y con significancia estadística (p = 0.008). Sin embargo, se observó un alto riesgo de sesgo en el CARE-MS II. especialmente por su diseño de etiqueta abierta y la naturaleza subjetiva de sus desenlaces primarios (tasa de recaída y discapacidad acumulada) y las pérdidas en el seguimiento desiguales entre los grupos. Estas características incrementan la incertidumbre con respecto al beneficio clínico neto que ofrecería alemtuzumab en términos de eficacia respecto al interferón. Respecto a la seguridad, los eventos adversos reportados en los ensayos clínicos son de mayor frecuencia (2 o 3 veces más frecuentes) para el grupo de alemtuzumab en comparación con interferón beta-1 a, tales como trastornos tiroideos, trastornos del sistema linfático y sanguíneo e infecciones graves. los cuales califican como eventos adversos serios que ponen en riesgo la vida del paciente e involucran hospitalización e intervenciones médicas adicionales después del tratamiento con alemtuzumab. Como ejemplo, se estima que durante toda la duración de los ensayos clínicos desde el CAMMS223 hasta el término del CARE-MS II (48 meses), la incidencia estimada de trastornos tiroideos para el grupo de alemtuzumab sea del 36%. Alemtuzumab es un medicamento de muy alto costo (el costo por los dos ciclos de tratamiento por paciente en 12 meses es de aproximadamente 300 mil soles), lo que se traduce en un perfil de costo-oportunidad poco ventajoso para nuestro sistema de salud, dada especialmente la incertidumbre en su eficacia y el alto riesgo de eventos adversos serios, con lo que no es posible determinar claramente su balance neto de riesgo-beneficio (seguridad versus eficacia). CONCLUSIONES: Alemtuzumab es un medicamento de muy alto costo (el costo por los dos ciclos de tratamiento por paciente en 12 meses es de aproximadamente 300 mil soles), lo que se traduce en un perfil de costo-oportunidad poco ventajoso para nuestro sistema de salud, dada especialmente la incertidumbre en su eficacia y el alto riesgo de eventos adversos serios, con lo que no es posible determinar claramente su balance neto de riesgo-beneficio (seguridad versus eficacia). Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de alemtuzumab en pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente con enfermedad altamente activa que hayan recibido tratamiento previo con interferón betal a (en falla) y natalizumab.

Criterios de inicio y suspensión del tratamiento modificador de enfermedad en esclerosis múltiple recurrente remitente / Criteria for initiation and suspension of the disease modifying treatment in relapsing multiple sclerosis sender

CONTEXTO CLÍNICO: La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurodegenerativa autoinmune crónica del sistema nervioso central (SNC) que se caracteriza por inflamación, desmielinización y atrofia causando grados variables de disfunción neurológica. Afecta aproximadamente a dos millones de personas globalmente, usualmente adultos jóvenes entre los 20 y 40 años, y es dos a tres veces más frecuente en mujeres que en hombres. Entre los síntomas más frecuentes se incluyen trastornos motores de los miembros, visuales, de coordinación, espasticidad, habla anormal, trastornos deglutorios, fatiga, trastornos intestinales y urinarios, disfunción sexual, y trastornos cognitivos y/o emocionales. Debido a la gran variedad y severidad de los signos y síntomas, la EM es considerada una enfermedad incapacitante, con gran impacto en la calidad de vida de los pacientes y sus familias. LA TECNOLOGÍA: El tratamiento modificador de la enfermedad (TM) en pacientes con EM constituye um estándar terapéutico en el manejo de la enfermedad, y su objetivo es reducir el número de recaídas, enlentecer la progresión de la disfunción neurológica y demorar la aparición de discapacidad. Entre los medicamentos habitualmente considerados TM, se incluyen los interferones beta 1a/1b, el acetato de glatiramer, la teriflunomida, el dimetil fumarato, el fingolimod y los anticuerpos monoclonales natalizumab y alentuzumab. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de las recomendaciones de inicio, suspensión y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del tratamiento modificador de la enfermedad en pacientes con esclerosis múltiple recurrente remitente. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (Multiple Sclerosis, OR Remitting Relapsing[tiab] OR Relapsing Multiple[tiab] OR Sclerosis Remitting[tiab]) AND (Guideline[pt] OR Practice Guideline[pt] OR Guideline*[ti] OR Guide Line*[tiab] OR Consensus[tiab] OR Recommendation*[ti]) Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diversos sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron una revisión sistemática (RS), dos informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (ETS), siete guías de práctica clínica (GPC) y ocho informes de políticas de cobertura. CONCLUSIONES: La esclerosis múltiple es una enfermedad neurodegenerativa, autoinmune crónica y discapacitante que afecta frecuentemente a adultos jóvenes. Las guías de práctica clínicas relevadas coinciden en que los pacientes con esclerosis múltiple recurrente remitente tienen indicación de tratamiento modificador de la enfermedad, aunque ninguna ellas se expide en cuanto al tiempo de duración del mismo. La mayoría considera como criterios de suspensión del tratamiento modificador de la esclerosis múltiple: la preferencia del paciente, desarrollo de esclerosis múltiple secundariamente progresiva (definida como progresión de la discapacidad independientemente de la presencia de recaídas ocasionales), incapacidad para movilizarse sin ayuda (incluye el uso de andador), embarazo o lactancia, fracasso terapéutico o intolerancia a los efectos adversos. Sólo una guía recomienda continuar indefinidamente con el tratamiento en pacientes recibiendo interferón o acetato de glatiramer que estén clínica (discapacidad estable) y radiológicamente estables y no presenten intolerancia. La mayoría de los financiadores relevados incluye dentro de los criterios de inicio la presencia de al menos dos recaídas en los dos años previos y la ausencia de discapacidad motora grave. En relación a la suspensión del tratamiento, la mayoría lo considera en pacientes con fracaso de la terapia luego de un período razonable de prueba, intolerancia a los efectos adversos, embarazo o lactancia, desarrollo de esclerosis múltiple secundariamente progresiva o presencia de discapacidad motora severa persistente por más de seis meses.

Fingolimode no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha terapêutica com betainterferona ou glatirâmer / Fingolimod in the treatment of recurrent remitting multiple sclerosis after failure of betainterferone or glatiramer therapy

CONTEXTO: A eslerose múltipla é uma doença inflamatória desmielinizante que comumente causa alterações visuais, fadiga, parestesias, disfunções fonoaudiólogicas, problemas de equilíbrio e coordenação. Estima-se acometer aproximadamente 15/100.000 habitantes no Brasil. O tratamento segundo o protocolo clínico e diretrizes do Ministério da Saúde (PCDT) inclui como alternativas, betainterferonas, acetato de glatirâmer, natalizumabe e fingolimode. A terapia é iniciada com uma das betainterferonas ou acetato de glatirâmer. Pacientes com falha terapêutica a ambos os tratamentos podem fazer uso do natalizumabe. Já o fingolimode, foi incorporado ao SUS após recomendação da Conitec do ano de 2013, apresenta-se como uma quarta opção de tratamento aos pacientes que não estejam aptos ao uso do natalizumabe. Tal recomendação teve suporte não apenas nos dados de ensaios clínicos, como também com o surgimento de relatos de casos e seguimento pós-terapêutico sugerindo um risco aumentado de bradicardia nas primeiras horas de uso e a ocorrência de alguns casos de uma reação extremamente grave, a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP). Neste contexto, novos dados podem auxiliar a avaliação do posicionamento das terapias para EMRR no SUS. TECNOLOGIA: cloridrato de fingolimode (GilenyaTM). INDICAÇÃO: tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente-recorrente, após falha terapêutica de betainterferona ou acetato de glatirâmer. PERGUNTA: O fingolimode é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente quando utilizado anteriormente ao natalizumabe após falha ao uso de betainterferona ou acetato de glatirâmer? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Após a realização de buscas nas bases de dados, foram localizadas 410 citações, das quais 74 resumos de congresso e 255 publicações na íntegra e não duplicadas, incluindo meta-análises de comparação indireta, ensaios clínicos e estudos observacionais. Após a consideração das limitações metodológicas, o conjunto de evidências apresenta certa consistência no suporte de que a troca pela terapia com fingolimode em um cenário de falha terapêutica aos medicamentos modificadores da doença injetáveis (MMDi) apresenta benefícios clínicos potenciais. Com destaque, três estudos de coortes ambulatoriais, chegando a um total de 1.224 pacientes incluídos nas análises, demonstram que a troca por fingolimode. está associada a reduções significativas na incidência de surtos, na taxa anualizada de surtos e na progressão de incapacidade. Os valores observados nesses desfechos refletiram uma redução absoluta das incidências de cerca de metade do observado nos grupos de comparação (11,10% no fingolimode vs. 22,2% com MMDi, por exemplo). Apesar dos estudos demonstrarem benefícios ao reduzirem a descontinuação do tratamento com o uso do fingolimode, inclusive por motivos de falta de eficácia e efeitos adversos, a magnitude do desfechos de persistência no tratamento variou de uma grande diferença após 2 anos de uso (85% no fingolimode vs. 56 % em MMDi, por exemplo) a uma diferença estatisticamente não significante de acordo com a coorte estudada. Tais evidências devem ser consideradas sob a ótica de estudos observacionais, com impacto de perdas e possível confundimento residual. Contudo, deve-se considerar que nesses estudos se buscou mitigar os efeitos de confusão com o uso de técnicas estatísticas (escores de propensão), além de possuírem melhor validade externa ao representarem indivíduos em um contexto ambulatorial mais fidedigno ao estudo da efetividade de intervenções nos Sistemas de Saúde. Estudos de acompanhamento de até 7 anos confirmam um perfil de efeitos adversos adequado ao previsto pelos ensaios clínicos iniciais e nas orientações de bula. A incidência de LMP acompanhada até o momento é consideravelmente inferior àquela observada com natalizumabe (6 casos em cerca de 119.000 pacientes expostos vs. 588 em cerca de 142.000 indivíduos expostos, respectivamente). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A partir dos custos menores em comparação ao natalizumabe na população estimada, calculou-se uma possível economia de recursos da ordem de R$ 600 mil no primeiro ano até R$ 3 milhões no quinto ano após a incorporação da recomendação. O modelo de impacto orçamentário também deve ser interpretado com cautela, sobretudo, pela escolha pouco agressiva de difusão da tecnologia ao longo dos anos, reduzindo o impacto da mudança de terapias com custos menores, na primeira linha de tratamento, para o fingolimode. Não foram realizadas análises de sensibilidade. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Após discussão sobre as evidências apresentadas e suas limitações, na 48ª reunião da CONITEC, realizada na data de 01/09/2016, o plenário considerou que o fingolimode não se apresenta como uma opção custo-efetiva para a indicação solicitada de primeira falha terapêutica no tratamento da esclerose múltipla remitente-recorrente. A matéria será disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar não favorável. CONSULTA PÚBLICA: Por meio da Consulta Pública nº 26/2016 entre os dias 13/09/2016 e 03/10/2016, foram recebidas 134 contribuições técnico-científicas e 636 contribuições de experiência ou opinião. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela sociedade e novas análises realizadas, sobretudo, em relação às ressalvas sobre a necessidade de revisão das linhas de tratamento atualmente preconizadas pelo SUS e a disponibilidade de um medicamento genérico do fingolimode, a Conitec entendeu que houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. DELIBERAÇÃO FINAL: Recomendar a incorporação do fingolimode no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha terapêutica com betainterferona ou glatirâmer, conforme revisão e atualização do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, considerando critérios de atividade da doença . Foi assinado o Registro de Deliberação nº 239/2017. A recomendação será encaminhada para decisão do Secretário da SCTIE. DECISÃO: Incorporar o fingolimode no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha terapêutica com betainterferona ou glatirâmer, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. A decisão foi dada pela Portaria SCTIE-MS nº 14 publicada no Diário Oficial da União (DOU) nº 50, de 14 de março de 2017, pág. 53.(AU)

Natalizumabe 300mg para esclerose múltipla remitente recorrente em segunda linha de tratamento / Natalizumabe 300mg for recurrent remitting multiple sclerosis in second line treatment

Tecnologia: Natalizumabe (Tysabri®). Indicação: 2ª linha de tratamento para esclerose múltipla remitente recorrente (EMRR). Demandante: Biogen Idec. Contexto: A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença autoimune, desmielinizante, crônica do sistema nervoso central, comum em adultos jovens, predominante entre mulheres, com evolução progressiva e imprevisível.A incidência mundial é de 2,5 casos novos a cada 100.000 pessoas por ano e no Brasil sua taxa de prevalência média é de aproximadamente 15 casos/100.000 habitantes, variando entre as regiões e sendo mais prevalente nas regiões sul e sudeste. Atualmente, segundo PCDT vigente (Portaria SAS/MS nº 493, de 23 de setembro de 2010), acetato de glatirâmer e betainterferona (1A ou 1B) são os fármacos de primeira escolha para o tratamento de Esclerose Múltipla Remitente Recorrente (EMRR). O uso de natalizumabe ocorre em casos refratários, tanto às betainterferonas quanto a glatirâmer, em 3ª linha de tratamento. Atualmente existem 11.650 pacientes recebendo betainterferonas, acetato de glatirâmer e natalizumabe para o tratamento de EM, entre as três linha de tratamento (DATASUS). Pergunta (PICO): O uso do natalizumabe é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com Esclerose Múltipla Remitente Recorrente quando comparado às opções disponíveis atualmente para a segunda linha de tratamento? Evidências científicas: Não há ensaios clínicos avaliando natalizumabe em monoterapia como 2ª linha de tratamento para pacientes com EMRR que alcancem os critérios de inclusão delimitados pelo PICO. Foram analisados os estudos observacionais descritos pelo demandante, que avaliaram a tecnologia na situação proposta, após falha do tratamento com acetato de glatirâmer e/ou betainterferona. Os estudos descrevem principalmente diminuição na taxa de surtos e redução do EDSS (escala expandida de estado de incapacidade) médio. Discussão: Os resultados apresentados sugerem que o benefício obtido com a tecnologia proposta é pouco evidente devido à falta de evidências científicas, e a quantidade de pacientes beneficiados demandaria maior impacto orçamentário, o que não justifica sua incorporação em 2ª linha de tratamento, conforme solicitado. Os membros da CONITEC presentes na 16ª reunião do plenário do dia 05/06/2013 deliberaram, por unanimidade, não recomendar o Natalizumabe para Esclerose Múltipla Remitente Recorrente (EMRR) em segunda linha de tratamento. Os membros solicitaram a revisão e atualização do PCDT do Ministério da Saúde vigente 9 para Esclerose Múltipla.

Natalizumab en esclerosis / Natalizumab in sclerosis

AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA: Mecanismo de acción: Natalizumab es un anticuerpo recombinante monoclonal humanizado inhibidor selectivo de las moléculas de adhesión, se une a la subunidad alfa cuatro de las integrinas humanas, profusamente expresada en la superficie de todos los leucocitos a excepción de los neutrófilos. En particular, se une a la integrina alfa 4-beta-1, bloqueando la interacción con su receptor análogo, la molécula de adhesión de células vasculares 1 (VCAM-1), y a los ligandos osteopontina y segmento de conexión 1 (CS-1), un dominio alternativamente dividido de la fibronectina. Natalizumab bloquea la interacción de la integrina alfa-4-beta-7 con la molécula de adhesión celular de adresina mucosa 1 (MadCAM-1). La alteración de estas interaciones moleculares evita la migración de los leucocitos mononucleares a través del endotelio hacia el tejido parenquimatoso inflamado. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA: Resultados de los ensayos clínicos de mayor relevância: La eficacia en monoterapia ha sido evaluada en el estudio AFFIRM (natalizumab safety and efficacy in relapsing-remitting multiple sclerosis). Ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego controlado con placebo de 2 años de duración en pacientes con EM remitente recidivante EM RR que habían experimentado al menos 1 recidiva clínica durante el año anterior a su inclusión y tenían una puntuación entre 0 y 5 en la escala expandida del estado de discapacidad de Kurtzke (EDSS). La mediana de la edad de los pacientes fue de 37 años, y la de la duración de la enfermedad, de 5 años. Los pacientes (n= 942) fueron asignados aleatoriamente para recibir en una relación de 2 a 1, Natalizumab 300 mg (n = 627) o placebo (n = 315) cada 4 semanas, hasta un total de 30 perfusiones. Se realizaron evaluaciones neurológicas cada 12 semanas y en los momentos en los que se sospechaba recidivas. Se realizaron anualmente evaluaciones mediante resonancia magnética, utilizando imágenes T1 de lesiones realzadas con gadolinio (Gd) e imágenes T2 de lesiones hiperintensas. Los resultados mostraron una reducción de la tasa anual de recidivas (valor relativo) del 68% entre los pacientes tratados con natalizumab en relación al placebo durante los dos años. El porcentaje de pacientes que no habían progresado en la EDDS se redujo un 42% (valor relativo) en el grupo de natalizumab, (HR 0,58 (0,43-0,77), p<0,001). La robabilidad de progresión en la EDSS fue 17% para natalizumab vs 29% para placebo, diferencia en RAR 12%, NNT=8,3. El valor medio en la EDSS fue de 2,3 en ambos grupos, y la media de cambio en la escala evaluado a los 2 años fue de 0,4(±0,86) para natalizumab versus 0,41 para placebo p<0.0001. sin embargo es difícil interpretar la significación clínica de esta diferencia de 0,37 puntos en la escala EDSS. En el subgrupo de pacientes que cumplen criterios para el tratamiento de la EM remitente recidivante de evolución rápida (pacientes con 2 ó más recidivas y una o más lesiones de gadolinio) la tasa anual de recidiva fue de 0,28 en el grupo tratado con natalizumab (n=148) y de 1,45 en el grupo placebo (n=61) (p<0,001). El cociente de riesgo para la progresión de la discapacidad fue de 0,36 (IC 95%. 0,17-0,76) p=0,008. Estos resultados se obtuvieron en um análisis post hoc y deben interpretarse con cautela. Adicionalmente no se dispone de información de las recidivas antes de la inclusión de los pacientes en el estudio. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD: En los ensayos controlados con placebo en 1617 pacientes con EM tratados con natalizumab durante un máximo de 2 años, se produjeron acontecimientos adversos que motivaron la retirada del tratamiento en el 5.8% de los pacientes tratados con natalizumab (placebo 4.8%). En este periodo el 43.5% de los pacientes tratados con natalizumab comunicó reacciones adversas graves (placebo 9.6%). Se han comunicado dos casos, uno mortal de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes con EM que recibían interferon b-1a durante más de 2 años. Para algunos autores la relación entre el tratamiento con natalizumab y la ocurrencia de LMP es clara. Pero se desconoce la relación precisa entre el tratamiento con natalizumab y el desarrollo de LMP em términos de riesgo. CONDICIONES PARA APROBAR EL SUMINISTRO DEL FARMACO: -Debe firmarse un consentimiento informado informando a la paciente sobre los beneficios esperables para la droga y los posibles efectos adversos que eventualmente podrían surgir. Así como también poniéndola al tanto de que el suministro de la droga estará condicionado al grado de respuesta a la misma y a la aparición de efectos adversos graves. -Se aprueba el uso del fármaco en forma condicional por 6 meses a una evaluación global de la paciente y de las condiciones operativas que aseguren el suministro del fármaco. -La administración se hará en forma mensual por vía endovenosa en el Hospital Centenario bajo el control de médicos entrenados para atender eventuales efectos adversos durante la administración de la droga. -Debe haber un informe mensual o al menos bimensual del medico clínico a cargo en Hospital Centenario detallando: -Efectos adversos, -Numero de recaídas, -Actualización de déficit eurológico adquirido, -Dificultades con el suministro de la droga, -Otras dificultades operativas, -Control con especialista en neurología no menor a los 3 meses.